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在新研究中，成功解析人類M2毒蕈堿乙酰膽堿受體變構體在活性狀態(tài)下的X-射線晶體結構。這一項研究發(fā)現可為G蛋白耦合受體從失活狀態(tài)向活性狀態(tài)的轉變提供新線索。

括Class B 和Class F家族成員在內的很多“G蛋白耦合受體”(GPCRs)的結構現在已經有了，但我們對它們從失活狀態(tài)向活性狀態(tài)的轉變卻知之甚少。

在這項研究中，作者解決了人類“M2毒蕈堿乙酰膽堿受體”在只與激動劑“Iperoxo”結合在一起和與LY2119620(一個正向變構調節(jié)物)相結合的活性狀態(tài)下的X-射線晶體結構。這些結構顯示，被激活的M2受體有一個極小的“正構結合點”，LY2119620正“坐”在該激動劑的上面。

作者還注意到，在M2受體的失活構形中構成變構點的區(qū)域太大，不能與LY2119620結合。這意味著，在LY2119620能夠結合到該變構點上前，這個細胞外區(qū)域需要收縮(通過與高親和性激動劑來實現)。這一GPCR是心血管功能、認知和痛覺的shengli控制所必需的，而且因為變構點在序列和結構中沒有“正構結合點”那么保守，所以作者希望與變構點結合的配體能夠被轉變成只與五個乙酰膽堿受體亞型之一選擇性相互作用的藥物。

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